90后吳嘉敏攻讀博士時，坐了整整5年的“冷板凳”，才在畢業時發表了第一篇重要論文。2018年，他跟隨清華大學戴瓊海院士團隊，成功研制了國際首臺億像素介觀熒光顯微儀器RUSH。
這一成果被斯坦福大學教授、美國腦計劃發起人之一、美國國家科學院院士馬克·施尼策點評道：“這一精心杰作從目前來看，似乎無法同時被大量的神經科學實驗室所企及并使用，但將成為未來更廣泛普及的介觀觀測儀器的先驅。”
顯微鏡還有改進空間，這個“冷板凳”一坐又是5年多。如今已成為清華大學自動化系副教授的吳嘉敏，參與并見證了RUSH3D——“超級顯微鏡”的誕生。團隊里比吳嘉敏還年輕的95后，成為此論文的第一作者。2024年9月，清華大學戴瓊海團隊在國際學術期刊《細胞》（Cell）發表最新成果論文，宣布新一代介觀活體顯微儀器RUSH3D問世。
至此，“洞見”大腦成為現實。RUSH3D具有跨空間和時間的多尺度成像能力，填補了當前國際范圍內對哺乳動物介觀尺度活體長時程三維觀測的空白，為揭示神經、腫瘤、免疫新現象和新機理提供了新的“利器”。“我們突破了一系列的技術難題，才形成了新一代介觀活體顯微儀器。”戴瓊海提到，此次研發的超級顯微鏡可為生物科學家、醫學家提供工具，為人類發現腦科學奧秘借出一雙“慧眼”。
從諾貝爾獎里“挖”出的技術空白
戴瓊海團隊的年輕人都明白：自己要面臨的科研選題是極其“刁鉆”的。用戴瓊海的話來說：“如果當時在世界上，有超過5個團隊去研究此課題，那我們就不必做了。”
這支團隊里，90后是主力軍。戴瓊海時常跟這些年輕人強調：“不做添磚加瓦的工作，要做就做原創性的研究。”
為敲定超級顯微鏡的研究方向，這位60后科學家，召集團隊成員一起細數歷年諾貝爾獎成果：如1979年諾貝爾生理學或醫學獎成果——X射線斷層成像儀（CT）以及2003年諾貝爾生理學或醫學獎成果——核磁共振成像技術存在“活體大視場、低分辨率”的特質，而2014年與2017年諾貝爾化學獎成果——超分辨率熒光顯微鏡與冷凍電鏡等均存在“離體小視場、高分辨率”的特質。
“我們發現，‘活體大視場、高分辨率’的介觀技術仍然處于空白區。”吳嘉敏進一步解釋，此前顯微鏡設備要么側重宏觀層面的研究，如醫院常見的CT等設備，可觀察器官到全身的動態變化；要么側重微觀層面的研究，如少量細胞內部細胞器或者蛋白的結構與相互作用等。
從諾貝爾獎的成果里，團隊“挖”出了技術空白區。若研究視角著眼于“介觀尺度”，那么人體內細胞就如同一個個鮮活的個體，無時無刻不在進行著密切的“社交活動”，維系著一整套復雜的生命體系。目前，全球范圍內，在連接微觀與宏觀之間的介觀尺度研究中，存在巨大的技術空白，阻礙了人類進一步感知細胞之間的“信息社會”。
以腦科學的奧秘為例，大量神經元間的相互連接和作用是如何產生的，人類意識是如何形成的，腫瘤發生和變化的全過程是什么……一系列腦科學的秘密都藏在細胞的運動與交互之間。
一旦“洞見”，生命活動的大數據將進一步公開。
但觀測并解讀出介觀尺度上細胞的“社交活動”絕非易事。早在2013年，美國“腦計劃”就將“大規模神經網絡記錄技術”列為2014財年九大資助領域之一。20多年前，清華大學成立成像與智能技術實驗室，戴瓊海帶領團隊從事介觀顯微儀器的研究。為破解細胞和細胞之間“密鑰”，歷經10年之久，團隊方才實現三代顯微鏡的重大突破。
戴瓊海時常告訴團隊成員，做科研就要做“飛鳥與青蛙”，像青蛙一樣一步一個腳印，做到腳踏實地；又要像飛鳥一樣看見海闊天空，登頂科學之峰。
一雙透視大腦的“上帝之眼”
走進超級顯微鏡的“誕生地”，在一張書桌大小的實驗臺上，“體積輕盈”的RUSH3D被安置于上方。在RUSH3D掃描之下，一只“看電影”的小老鼠，被置于科研人員眼前——進行長時間三維全腦范圍高速成像。在一側的電腦上，如滿天星辰般點點閃耀，17個小鼠腦區的神經元網絡清晰呈現。
“此前顯微鏡觀測技術的最大局限，是只能在離體（指游離于生物體外的狀態，相比于活體而言——記者注）觀測中實現高分辨率，未能實現活體大范圍高分辨率長時程觀測。”吳嘉敏解釋，相關生命科學研究已經證明，許多生命現象難以在體外復現，細胞在活體復雜環境下，受到不同因子與其他細胞的相互作用，往往呈現更復雜的變化。
一個形象的類比是：將細胞看作一個人，在社會中，此人是老師，需承擔教書的職責，而傍晚回家之后，此人又變成了父親，承擔養育孩子的職責。人的角色表現會變，而且人與人之間存在互動、遷移，會產生不同的社會交流活動。
“細胞亦是如此。”吳嘉敏提到，每一個細胞具備獨特性，承擔著不同的功能。細胞并非處于“原地不動”的狀態，而是會“跨區”移動。如腫瘤細胞會從原發灶的位置，轉移到身體其他部分，完成復雜多變的遷移活動。
要在活體狀態下解析細胞的“社交活動”，首先要解決維持高分辨率的難題。以皮膚為例，要透視皮膚里的細胞，則要“擊破”皮膚中的水、油脂等成分造成的散射不均的障礙，還要穿過血管的阻隔，在復雜環境之中清晰地捕捉細胞活動。
其次，要解決二維成像向三維成像突破的難題。在活體狀態下，處于運動中的細胞，是三維形態并且呈現三維分布，一只清醒小鼠的背側皮層17個腦區中，存在大規模三維分布的神經元。超級顯微鏡需要完成大面積、立體式“追蹤”，才能實現“看得見”“看得清”“看得全”的目標。
還需要注意的是，活體細胞們往往“身體嬌弱”。在儀器的長時間照射之下，強光會引發細胞的“高燒”反應，導致細胞無法正常工作，出現大面積死亡。此類問題被科學家們稱之為“光毒性”。
為攻克難題，戴瓊海團隊想出不少“奇招”：改變了傳統光學成像“所見即所得”的設計理念，用計算編碼、計算采集等多維多尺度計算架構，為計算機“讀懂”數據設置一套感知系統；針對二維傳感器難以捕捉三維動態變化的難題，團隊提出了掃描光場成像原理，能夠在實現軸向400微米范圍的高速三維成像的同時，也降低了激光照射對細胞的損傷，讓細胞長時間觀察成為現實；針對活體組織復雜環境引起的成像難題，團隊提出了基于波動光學的數字自適應光學架構，提升大視場復雜環境三維成像的空間分辨率以及信噪比。
戴瓊海感慨，正是因為解決了核心難點，攻破了一系列技術壁壘，這臺超級顯微鏡才得以問世。“科學始于測量。”他說，這臺儀器將成為揭示生物科學規律的一把“利器”。
讓我國科學家用上自主研發的“利器”
打造“利器”的背后，站著一群具備交叉學科背景的95后年輕人：清華大學自動化系博士后張元龍具備豐富的光學知識，可完成光學器件的集成和設計；清華大學深圳國際研究生院博士生王鳴瑞從事關鍵性計算；清華大學基礎醫學院博士生朱齊禹完成醫學實驗驗證。
一群年輕學生和教授們的“戰斗堡壘”，安置在“724辦公室”。他們開玩笑稱，在超級顯微鏡的研制期間，一群人是7天、24小時輪班倒的工作節奏，也可簡稱“724團隊”。夜里兩三點，“724辦公室”總是燈火通明。有的青年教師在“724辦公室”支上了一張行軍床。
讓95后張元龍印象深刻的是，戴瓊海院士常常教導他們，儀器是解決人類重大需求等科學問題的“先行僧”。作為儀器的研制者，永遠要用極致的手段去打造設備，搭建實驗平臺，才能幫助科學家完成基礎領域的探索。
遇到瓶頸時，95后王鳴瑞偶爾會感到恐懼、焦慮。戴瓊海常鼓勵他們，去跟不同的人交流，獲得靈感，彌補知識不足。
于是，一群年輕人帶著問題去找國內頂尖的光學團隊探討，找天文設備的廠商溝通，在醫院做交流測試。“我們總是會盡快調研，通過交叉領域交流的方式去解決世界性的難題。”張元龍說。
在這場儀器的攻堅戰中，一系列驗證試驗彰顯了這臺超級顯微鏡的“威力”。
團隊與醫院合作，借助小鼠活體肝臟的觀察，確定肝臟損傷的靶點；著力研究車禍、墜落等事故造成的急性腦損傷的病癥，觀察急性腦損傷的作用機理，找到抑制炎癥的最佳時間以及最佳位置，減少心腦損傷。
此外，團隊與中醫院合作，在超級顯微鏡的觀測下，觀察針灸造成的神經機制的變化，研究免疫系統的反應，從而找到鎮痛消炎的方法。
一系列大腦疾病問題的研究也找到了思路：腦梗死是如何形成與惡化的，炎癥是在什么時間、哪個部位發展的……吳嘉敏提到，借助超級顯微鏡，科學家們可以在活體情況下捕捉真實細胞活動，從而構建真實的疾病模型，促進醫學的進步。
更深層的人類智慧的探索，似乎也能從中找到突破口：大腦的意識形成方式、大腦的高效編碼的秘密……吳嘉敏提到，RUSH3D有望首次實現解析全背側皮層的介觀腦功能圖譜，通過捕捉大腦內神經元間的動態連接與功能，或可揭示意識的生物學基礎、智能的本質等人類基本問題，加速對神經退行性疾病的研究。
10年間，環環相扣、步步深入，這項高校科技成果正加速向現實生產力轉化，為高質量發展注入科技創新的力量。
如今，這臺國產自主可控、具備國際領先性能的高端光學顯微鏡已支撐清華大學、北京大學、北京航空航天大學、華中科技大學附屬同濟醫院等國內高水平科研機構在腫瘤學、免疫學、腦科學等不同領域開展了20余項創新性生命科學研究，服務于生物制藥等領域。
十年磨一劍，戴瓊海仍感任務艱巨。他始終記得習近平總書記的重要講話——“要打好科技儀器設備、操作系統和基礎軟件國產化攻堅戰，鼓勵科研機構、高校同企業開展聯合攻關，提升國產化替代水平和應用規模，爭取早日實現用我國自主的研究平臺、儀器設備來解決重大基礎研究問題。”
