“2021年暑假的一個凌晨，我突然靈機一動，思考很久的一個模型瞬間清晰起來。我立即從床上跳起來，用了5分鐘時間，把它清楚地在紙上畫了出來！”談及最近發表于《細胞》的研究成果，武漢大學教授殷昊覺得有些不可思議。
殷昊團隊的這項成果是一種名為AmplificationEditing（AE）的基因編輯工具。該工具是目前為止第一個真正意義上高效、精準的基因組結構變異或染色體編輯工具，能夠有效解決以往大片段基因復制或結構改變時精準性和效率低、操作復雜的問題。
《細胞》審稿人評論稱：“AE標志著基因組精準編輯的重大飛躍——從僅針對特定基因擴展到修改整個染色體區域。”
一個重要的基因組研究工具
基因組結構變異可導致自閉癥、智力低下、面部發育畸形等遺傳疾病。但結構變異非常復雜，長期以來缺乏有效的研究工具。針對這一難題，殷昊團隊歷時4年，成功研發出AE工具。
殷昊介紹，AE是一種高效、精確的基因組結構編輯工具，它以可編程的方式精確、高效地復制從小片段到染色體級別的基因組序列，將精準復制的范圍從單個基因位點擴展到染色體層面。
他打了一個形象的比喻：“傳統的基因編輯工具只能修補房檐和墻壁上的洞，而AE能改變和重構房子的結構，并按照圖紙迅速而精確地建造出來。”
“研發這一工具的目的是幫助建立遺傳病模型和癌癥細胞動物模型，在藥物選擇和疾病治療方面起到基礎性作用。”殷昊解釋說。
實驗室研究顯示，科研人員在使用AE工具時，可以在細胞中精確地復制長達100Mb的DNA片段，這對于研究大型基因序列或染色體結構的變化至關重要。
轉入“人跡罕至的森林”
實際上，AE工具的研發建立在殷昊此前研究的基礎上。2016年，殷昊從美國麻省理工學院博士后出站，2018年回國。在此之前，他一直從事基因編輯方面的研究工作。
2014年，他與合作者在《自然-生物技術》發表相關研究論文，這是全球首個證明CRISPR（原核生物基因組內的一段重復序列）可以治療遺傳病的研究。當時，該研究在業內引起較大反響，美國多家媒體對他進行了專訪。
之后，他與合作者又一起研發了CRISPR體內遞送方案，用于基因編輯的體內療法。目前，這一基因編輯的體內療法已經進入了三期臨床試驗。
2016年博士后出站后，殷昊在美國一家大型藥企工作了一年半，專注基因編輯的臨床轉化。2018年，他感覺“自己應該回國做一些工作了”。在家人的支持下，他向國內一些高校遞交了資料。武漢大學認真研究了殷昊的申請后，決定聘任其為教授，并提供良好的科研條件，讓他可以心無旁騖地搞研究。這堅定了殷昊回國的決心。
回國后，首先要確定研究方向。殷昊告訴記者，他之前主要是利用基因編輯手段做由單個基因突變導致的遺傳病治療方面的研究。但當他在這方面的研究有一些起色后，國際上很多研究者都涌入這個領域。于是他反復思考——既然回國重新開始，能不能開辟一個新的研究方向，轉入“人跡罕至的森林”？
他決定從新的角度著手，聚焦于那些由基因組結構變異而非單個基因突變導致的疾病。因為近一半的人類致病性遺傳突變是結構變異。這方面的研究雖然比較難做，但很有意義。
但該領域面臨的一個瓶頸問題就是缺乏好用的遺傳工具。于是，殷昊試圖開發一套針對基因組結構變異的編輯工具，做一些“前所未有的工作”。AE研發的計劃應運而生。
殷昊告訴《中國科學報》，這項研究的難點有兩個，一是獲得結構變異編輯工具的基礎模型，二是對模型進行擴展。
2021年的整個夏天，殷昊每晚入睡前都至少花一個小時思考構建模型的問題，卻一直百思不得其解。不可思議的是，一天凌晨，躺在床上的他，腦海里突然蹦出一個清晰的模型，他立即將其畫了下來。
“我當時特別興奮，但孩子還在身邊熟睡，不能發出太大聲音。”第二天，殷昊將模型拿給團隊成員進一步驗證，實驗結果表明，模型十分精準。
獲得基礎模型后，完成模型的拓展和構建成為關鍵。“AE工具的研發最初并不順利，團隊成員經歷了多次失敗，但屢敗屢戰。”殷昊告訴記者，關鍵在于找到一套穩定、可靠的測量方法，保證工具的可靠性、有效性。如果實驗數據和模型之間不能在各方面自洽，工具就無法做成。經過多次“頭腦風暴”及多輪實驗驗證，課題組終于解決了這一問題。
推動基因編輯技術往前走
經過大量繁瑣和具體的研究開發，AE工具終于被設計出來了。于是，他們向《細胞》投稿。
《細胞》審稿人在回信中提出一系列修改意見。這些意見主要是針對AE工具的可靠性，而這恰恰是他們此前反復驗證過的。
要回應審稿人提出的問題，不僅需要做很多有針對性的提煉總結，而且需要按照審稿人提供的思路完成不一樣的實驗。與很多投稿者對審稿人意見頭疼不已不同，殷昊和團隊成員都覺得“審稿人的意見提得挺好”。
“現在回過頭去看，審稿人的意見其實對我們的研究有很大幫助，對方給我們指出了一條如何把繁雜的研究盡可能明確表達出來的路徑。”論文第一作者張瑞文說。
殷昊認為，包括修改論文在內的整個AE工具的研發過程，不僅提升了團隊年輕人的科研理解能力，而且使他們快速成長，逐漸能夠獨立開展項目研究。
關于團隊管理，殷昊借鑒麻省理工學院的管理經驗，注重培養年輕人的自驅力，而不是機械地要求博士生、研究生“打卡式”上班，也很少要求他們被動工作。“科研是一項長期的工作，需要獨立思考和解決問題的能力，而自我驅動是培養這種能力的最佳方式。”他說。
AE工具已經問世，同行做研究使用這個工具是否需要付費？殷昊告訴記者，目前，他和團隊成員已經為AE申請了相關專利。如果是企業利用這項工具開發產品、銷售營利，按規定需要支付費用。然而，如果是科研人員進行科學研究，則可以免費使用。
“我們真誠歡迎廣大同行共享我們的工具和數據，大家共同努力，一起推動基因編輯技術往前走。”殷昊說。
（李思輝畢若雪）
