新聞記者 文清蔓
通訊員 向上 范逢媛
近日，湖北大學生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室“化酶智造”團隊，取得了關鍵技術突破。這一技術，將大幅簡化甾體藥物合成步驟，提高效率和產率，降低生產成本。
目前，甾體藥物中間體合成方法，主要為化學法和生物酶法，而這兩種方法都有明顯短板。傳統化學法存在生產成本高、污染大、步驟繁瑣等問題；生物酶法則生產產品少、產量較低。在該校李愛濤教授、李倩副教授等導師指導下，“化酶智造”團隊項目負責人博士研究生張自立帶領團隊深耕多年，巧妙結合化學法產品多、產量高的優點，和生物酶法成本低、污染小、步驟簡單等優勢，開創化學酶法，這一方法通過反向設計化學合成路線和建立突變體酶庫，實現甾體C7位的選擇性羥基化，從而實現取長補短。
就像種植小樹苗需要把根扎在特定的位置才能健康成長一樣，甾體藥物的合成也需要精確修飾。過去，傳統化學方法更像是隨意撒種，種子落地的位置完全隨機，需要大量的“肥料”和“水”才能生長，導致效率低下和資源浪費。而P450酶具有獨特的定點修飾能力，該團隊受到P450酶的啟發，決定在甾體藥物合成中使用酶法來替代那些需要定點修飾的步驟。通過設計特定的酶結構，像一把鑰匙打開一把鎖一樣，解決了關鍵的“扎根”問題，大大提高了生產效率。
然而，研究關鍵核心技術絕非一日之功。推進項目進展，困難常常不期而至。當前我國對于篩選關鍵酶進行定向進化方面的研究較少，這就意味著，該團隊要把完美的設想變成現實，需要面對一個龐大的突變體庫，這個突變體庫有著幾萬個突變體，甚至需要對它們進行逐一篩選。回憶起當初做實驗時的艱辛，項目負責人張自立說得很坦率，“在持續了一年的篩選后，我們依然沒有找到關鍵突變體，那時候團隊中有人甚至產生了放棄的念頭。但咬咬牙，我們堅信曙光就在前頭。”
實驗室的研究成果，一旦嫁接到產業化生產中，初期常常“水土不服”。“化酶智造”團隊，也是深有感受。“在中試放大階段，由于這部分工作沒有前人經驗可以借鑒，只能摸著石頭過河。我們不斷尋找問題的原因，每次中試需要連續工作30個小時，才能有一點休息時間。這是一個對身體狀態和精神狀態的極大考驗。”張自立告訴記者，做基礎研究需要有敢坐“冷板凳”的韌勁和毅力，要有耐得住寂寞的決心。通過不懈的努力，以及在湖北大學創新創業學院給予的大力支持下，該團隊最終成功克服了一個個“攔路虎”，取得了突破性進展。
現代技術也為項目進展起到了很好的輔助作用。由于定向進化需要對P450酶進行大量的突變篩選，一個酶分子包含上千個氨基酸，每個氨基酸可以突變為19種其他氨基酸。這意味著總共可能存在201000個突變體，這是一個無法用人力篩選的天文數字。
該團隊依托超級計算機與AI技術科技賦能，對這些突變體進行虛擬篩選，去除大量無意義的突變體，最終將候選突變體數量減少到2萬-3萬個，大大減少了無效突變體的干擾。張自立告訴新聞記者，“這是我們能夠實際完成篩選的數量，這種方法顯著提高了篩選效率，加速了研究進展。”
