張渺
作為中華中醫藥學會中醫藥文化分會委員，張效霞教授是在一個社交群里，看到了有關柴胡注射液的新聞。
柴胡是一種古老的中草藥，在東漢《神農本草經》中已經出現。中國華北、西北、華東等地向陽的山坡上、路邊、水岸或草叢中，時常能看到它開出的黃色小花，一簇簇連成一片。
中醫醫書記載了它“煎湯內服”“解表退熱”的功效，也記載了“肝陽上升者忌服”“瘧非少陽經者勿食”的警示。在抗日戰爭時期，它在中國被制成針劑。
2018年5月29日，中國國家藥品監督管理局發布了《關于修訂柴胡注射液說明書的公告(2018年第26號)》，要求柴胡注射液說明書增加警示語，修訂增加“不良反應”“禁忌”“注意事項”等項目中的內容。新加上的文字包括“禁止超功能主治用藥”和“本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用”等。
最重要的四個字是“兒童禁用”。
張效霞的第一反應是“太好了”。他曾是臨床醫生，對柴胡注射液的態度一直比較謹慎。比起中藥注射劑，他還是更接受傳統的湯劑和丸劑。
傳統中藥沒有注射劑
在針對柴胡注射液的公告發出之前，知名藥師冀連梅就已經察覺到一些跡象。
去年11月，藥監局要求對生脈注射液說明書增加“新生兒、嬰幼兒禁用”“孕婦禁用”等警示語。今年4月，參麥注射液的說明書也被要求標注“新生兒、嬰幼兒禁用”。
今年5月29日到6月12日，兩周的時間里，三種中藥注射劑的說明書修改公告相繼發布。柴胡注射液兒童禁用，雙黃連注射劑不能再給4歲以下兒童使用，丹參注射劑的“不良反應”“禁忌”和“注意事項”里，則加入了“新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用”等內容。
“這說明，國家越來越重視對中藥注射劑的監管了。”冀連梅說。一直以來，這位執業西藥師都致力于向公眾普及安全合理用藥的知識，去年她創建了一個用藥咨詢的平臺，中藥注射劑是她“明確反對醫務人員給患者使用”的藥物之一。
據冀連梅解釋，中藥注射劑往往來源復雜，又不要求提純到單一成分，比如柴胡注射液中的糠醛、正己醛、辛烯醛、檸檬烯等多種揮發油成分容易產生熱原，“這是中藥注射液先天的缺陷”。
國家藥品不良反應監測年度報告數據顯示，2017年中藥不良反應/事件報告中，注射劑所占的比例是54.6%。柴胡注射液的不良反應大多是即發型或速發型，臨床主要表現為寒戰、發熱、心悸、胸悶、呼吸困難、呼吸急促、惡心、嘔吐、過敏(樣)反應、皮疹、瘙癢等。嚴重時，患者甚至會出現過敏性休克。
這次會修訂柴胡注射液藥品說明書，是因為柴胡注射液的不良反應報告數量呈增長趨勢。
其中，有關兒童的嚴重報告較多。“為保證兒童的用藥安全，提出相關監管措施。”
長期以來，柴胡注射液的藥品說明書中只有成人的用法用量，缺乏系統的兒童用藥研究證據。
柴胡注射液誕生于特定歷史背景下，它的臨床安全性和有效性證據，都需要進一步確證和完善。
事實上，柴胡注射液是我國第一個中藥注射劑。在將近80年的使用過程中，它一直被當作感冒退燒的特效藥。
1939年，八路軍太行山根據地被多重封鎖，缺少足夠的治療流感和瘧疾的奎寧和阿司匹林等藥物。附近的山上生長著大量柴胡，在這種情況下，一二九師的醫務人員上山采集柴胡，制成湯劑或膏劑給患者使用。這支部隊是《亮劍》中李云龍所屬部隊的原型。
時任第十八集團軍一二九師衛生部部長的錢信忠建議，將柴胡進行蒸餾提取制成針劑，根據地制藥廠研究室主任韓剛和李昕等人，便開始設計方案。第二年，在韓剛的帶領下，醫務人員和研究者將柴胡蒸餾提純，制成了供肌肉注射的中藥注射劑。當時，根據地的藥廠每月要生產10萬盒左右柴胡注射液，才能滿足部隊的需求。
1954年，當初研發柴胡注射液的利華制藥廠演變為武漢制藥廠，開始對柴胡注射液進行進一步的研究和臨床應用。柴胡注射液成為我國工業化生產的第一種中藥注射劑，被大規模生產。
“上個世紀80年代、90年代初，開展了一個‘中醫治療急癥’的活動。人們一直說中醫是‘慢郎中’，治不了急癥。那時候還沒有藥監局，各省就開始推動中藥注射劑的研究、發展和使用。”張效霞對中國青年報·中青在線記者說。
如今他在山東中醫藥大學中醫文獻研究所從事研究工作，曾在一篇文章中詳細梳理了柴胡注射液的發展歷程。
“傳統的中醫概念里，從來都沒有注射劑。”這位入行33年的老中醫說。
“既危險又不負責任”
在張效霞看來，給藥途徑的原則是能口服就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要靜脈注射，需要根據適應癥嚴格掌握，按照病情的嚴重和緊急程度遞進。尤其是靜脈注射，藥物會直接進入血管。而中藥注射劑往往成分復雜，“純度不夠”，臨床上的濫用“既危險又不負責任”。
“未來的管控應該更嚴。”張效霞說。據他了解，基層醫院的醫生使用中藥注射劑，提成的比例是百分之三十到百分之五十。
一家咨詢機構發布的中國中藥注射劑行業市場運營態勢及發展前景預測報告顯示，2015年，中藥注射劑銷售規模是882億元，有140多個品種共1252個批文。某醫療公眾號總結了2013~2014年縣域等級醫院藥品銷售份額和增長情況前15名，其中6種是中藥注射劑。
在冀連梅創建的用藥咨詢平臺上，也有許多家長提交了關于柴胡注射液過敏反應的咨詢案例。她注意到，這些案例一半以上都發生在鄉、鎮一級的衛生所，或偏遠的小城市。有個1歲的男孩發燒，醫生開出來的藥單里包括熱毒寧、利巴韋林和柴胡注射劑。冀連梅認為這都是“不該給兒童使用的藥”。
據冀連梅所知，北京兒童醫院等幾家公立三甲醫院藥房里，幾乎沒有中藥注射劑，醫務人員通常不會開中藥注射劑給患者。去年，人力資源和社會保障部最新公布的醫保藥品目錄中，清開靈、喜炎平、雙黃連、魚腥草等26種常見的中藥注射劑，被限定為只能在2級以上醫院使用才能報銷。
冀連梅推測，“目錄”中的“限制”或許是考慮到大醫院的醫生更專業，不容易出現藥物濫用的情況。即便是在用藥過程中出現過敏反應，大醫院“搶救能力強”。
“這同樣是為了限制中藥注射劑在基層醫院、診所的濫用。”冀連梅說。
基層醫院對注射劑的濫用，并不僅限于中藥注射劑。自2012年起，為了抑制超級耐藥細菌的出現，世界衛生組織呼吁在全球范圍內控制抗生素濫用。中國推出的舉措當中，有對基層醫院、村衛生室乃至個體診所的輸液限制，許多醫院都取消了輸液室。
同一時期，中藥注射劑被認為是無毒副作用的“靈藥”，在一些文章中被描述為“逐漸消除了普通消費者對抗生素的依賴”。
近3年國家藥品不良反應監測年度報告里，中藥注射劑同期增長率呈下降趨勢。
“然而中藥注射劑的主要風險與其他注射劑基本一致，臨床所呈現的風險特點是注射劑共有的。”中藥注射劑的臨床使用量“居高不下”，這是導致不良反應發生人數增加的原因之一。此外，對中藥注射劑的使用還存在“超說明書適應癥、不謹慎聯合用藥、未嚴格遵從臨床操作規程使用”等情況，這也增加了不良反應發生的風險。
“尚不明確”的東西需要搞清楚
一般而言，兒童處于特殊生理發育階段，對注射劑耐受程度低，更容易發生嚴重的不良反應。當孩子患病時，家長“治病心切”，也更傾向于要求醫生“打針”。然而，這背離了“注射劑用于搶救危重病人的初衷”。
《中西醫結合學報》2010年12月發表的一篇論文中，收錄了83篇相關文獻中203個柴胡注射液的不良反應或不良事件。其中，患者年齡最大的65歲，最小的只有3個月。
其他中藥注射劑也曾出現過致死的例子。2006年，武漢一名3歲女孩在靜脈滴注魚腥草注射液時產生過敏性休克并死亡。
“使用中藥注射劑前應仔細詢問過敏史，過敏體質者應慎用。使用過程中應加強用藥監護，密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。發現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。”藥監局表示。
一位廣西網友在微博中回憶，自己上高中時感冒一直未好，在當地婦幼保健院，她頭一次聽說雙黃連“也能輸液”。
她記得雙黃連注射液沿著透明的輸液管流進她的血管。等大半瓶藥都輸進去之后，她覺得身上瘙癢，直到癢得受不了叫來醫生，才確認是藥物過敏。
“以前沒吃過雙黃連，不知道自己過敏。”她對中國青年報·中青在線記者回憶。
青霉素等抗生素注射前需要先進行皮試，中藥注射劑在使用前，除了患者自述，并沒有其他已經形成程序的、確認是否過敏的機制。
為了監測中藥注射劑的不良反應/事件，相關部門建立了日監測、周匯總、季度匯總與年度匯總制度，“強化中藥注射劑不良反應監測，基于監測數據及時開展分析評價工作”。近5年來，針對不良反應報告數量較多的中藥注射劑，相關部門采取的措施是“要求完善說明書”等措施以“控制風險”。目前藥監局通過通告或其他方式修改的藥品說明書里，已經覆蓋了中藥注射劑藥品不良反應報告排名前30的品種。
在張效霞看來，藥監局對中藥注射液嚴格管理，反而可以規范中醫藥的發展，把很多“尚不明確”的東西搞清楚。
冀連梅也抱著同樣的想法。“我并不反對中醫。”她對中國青年報·中青在線記者說，“藥監部門按照審批化學藥注射液的標準審批中藥注射液，才是科學的態度，中藥才能有進步的空間。”
她舉了青蒿素的例子。這種藥品的研發源自東晉葛洪《肘后備急方》。用冀連梅的話說，從青蒿中提取青蒿素所使用的提純、制藥手段并非專屬于西醫，而是“現代醫學”，無須將中西醫劃成涇渭分明的兩端。這樣的藥品，才是真正“療效確切、質量可控的現代藥品”。
“這是中藥注射液的唯一出路。”冀連梅說。
(中國青年報·中青在線記者 張渺)
